โรงเรียนเทพศิรินทร์ เป็นโรงเรียนชายล้วน อยู่ภายใต้สังกัดสำนักงานคณะกรรมการการศึกษาขั้นพื้นฐาน กระทรวงศึกษาธิการ และโรงเรียนเทพศิรินทร์เป็นโรงเรียนรัฐบาลแห่งเดียวในประเทศไทย ที่มีพระมหากษัตริย์ทรงเข้ารับการศึกษา คือ พระบาทสมเด็จพระปรเมนทรมหาอานันทมหิดล พระอัฐมรามาธิบดินทร (รัชกาลที่ 8) ปัจจุบันมีอายุ 138 ปี และมีโรงเรียนในเครือข่ายอีก 10 โรงเรียนด้วยกันทั่วประเทศไทย

ในปี พ.ศ. 2419 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว มีพระชนมพรรษาครบเบญจเพส จึงมีพระราชดำริที่จะสร้างพระอารามเพื่อทรงอุทิศพระราชกุศลถวายสนองพระเดชพระคุณแด่องค์พระราชชนนี และได้สถาปนาวัดเทพศิรินทราวาสขึ้น โดยในช่วงเดียวกัน พระเจ้าน้องยาเธอ พระองค์เจ้าดิศวรกุมาร (กรมพระยาดำรงราชานุภาพ) ได้จัดตั้งโรงเรียนปริยัติธรรมบาลี ขึ้นภายในวัดเทพศิรินทราวาส และในช่วงแรกของการจัดตั้งโรงเรียนนั้น โรงเรียนเทพศิรินทร์ได้อาศัยศาลาการเปรียญภายในวัดเทพศิรินทราวาสเป็นที่ทำการเรียนการสอน ในวันที่ 15 มีนาคม พ.ศ. 2428

ในปี พ.ศ. 2445 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวได้พระราชทานนามตึกเรียนแห่งแรกของโรงเรียนว่า “ตึกแม้นนฤมิตร์” ต่อมาได้พระราชทานเงินมรดกอันเป็นสมบัติของสมเด็จพระเจ้าลูกเธอ เจ้าฟ้าเยาวมาลย์นฤมล กรมขุนสวรรคโลกลักษณวดี ซึ่งสิ้นพระชนม์ไปแล้วให้กระทรวงธรรมการทำการจัดสร้างตึกเรียนขึ้น ทางด้านหน้าวัดทางฝั่งทิศใต้ตรงข้ามกับตึกแม้นนฤมิตรที่มีอยู่ แล้วทางด้านทิศเหนือโดยทรงมุ่งหมายเป็นแบบอย่างให้ชนทั้งหลาย ถือเอาการสร้างสถานศึกษาเล่าเรียนเช่นนี้ว่าเป็นสิ่งดี กอปรด้วยประโยชน์และต้องด้วยพระราชนิยม ก็จะมีพระประยูรญาติของสมเด็จพระเจ้าลูกเธอ เจ้าฟ้าเยาวมาลย์นฤมล กรมขุนสวรรคโลกลักษณวดี ยินดีที่จะทรงบริจาคเพิ่มเติมให้จนสำเร็จ เพื่ออุทิศพระกุศลแด่องค์สมเด็จพระเจ้าลูกเธอ เจ้าฟ้าเยาวมาลย์นฤมล กรมขุนสวรรคโลกลักษณวดี

การสร้างตึกเพื่อการดังกล่าวหลังนี้ได้มีชื่อต่อมาในภายหลังว่า เยาวมาลย์อุทิศ และเมื่อมีการสร้างอาคารเรียน 2 หลังแล้ว ได้พระราชทานนามโรงเรียนว่า “เทพศิรินทร์” อีกทั้งยังมีพระราชดำริให้ย้าย โรงเรียนสวนกุหลาบวิทยาลัย มายังตึกแม้นนฤมิตร์อีกด้วย เพื่อรอการก่อสร้างตึกอาคารเรียนที่โรงเรียนนั้น